Less is more…
Tutti i farmaci hanno finestre terapeutiche con concentrazioni target che bilanciano efficacia e tossicità.
Alcuni analgesici come i FANS (antinfiammatori non steroidei) hanno concentrazioni limite intrinseche oltre le quali dosi aggiuntive non offrono alcun beneficio analgesico e potenzialmente aumentano gli eventi avversi.
I FANS inibiscono sia la cicloossigenasi-1 (COX-1) che la cicloossigenasi-2 inducibile (COX-2): i “non selettivi” inibiscono gli enzimi COX-1, mentre gli inibitori della COX-2 (come il celecoxib) bloccano preferenzialmente gli enzimi COX-2 in diverse aree del corpo.
Poiché gli enzimi COX-1 sono espressi nella mucosa gastrica, i FANS non selettivi comportano un rischio di sanguinamento gastrointestinale più elevato rispetto agli inibitori della COX-2.
EFFETTO TETTO
Le COX sono responsabili della sintesi delle prostaglandine e del trombossano coinvolte rispettivamente nella modulazione della segnalazione del dolore e dello sviluppo dell’infiammazione.
A dosi massime, i siti di attività dell’enzima COX si saturano con il FANS. Nessun enzima libero può legarsi a ulteriori substrati aggiunti, producendo un effetto plateau dell’efficacia del farmaco: il cosiddetto “Effetto tetto”
Che succede con un dosaggio superiore all’Effetto Tetto?
L’aumento della DOSE oltre questo punto (corrispondente all’effetto tetto) produrrà concentrazioni più elevate di farmaco libero che pero non è in grado di legarsi agli isoenzimi COX saturi. Ne consegue:
1- nessun beneficio terapeutico aggiuntivo
2- aumento del rischio di danno
Il rischio di effetti avversi dipende dalla sede degli isoenzimi COX.
Con i FANS non selettivi, abbiamo un rischio di sanguinamento gastro intestinale più elevato a causa dell’inibizione della COX-1 nelle cellule della mucosa gastrica.
Gli inibitori della COX-2, invece, presentano un rischio più elevato di infarto miocardico e ictus a causa della vasocostrizione indotta dal trombossano A2 e dell’aggregazione piastrinica indotta dalla soppressione dell’enzima COX-2
Il cambiamento è difficile, ma necessario
Concettualmente, è molto importante essere consapevoli delle dosi massime dei FANS. Molecole di comune impiego come il ketorolac e l’ibuprofene sono prescritti quasi sempre a dosi più elevate in molti contesti.
Il caso Ibuprofene
Per quanto riguarda l’ibuprofene, che si ribadisce rimane uno dei FANS migliori per profilo di sicurezza ed efficacia, già nel 1978 Winter et al in uno studio su pazienti sottoposti ad interventi odontoiatrici mettevano in evidenza come non era stata dimostrata alcuna differenza tra ibuprofene 400 mg e 800 mg.
Nessuna differenza con dose superiore a 400 mg
Successivamente, studi analoghi hanno dato risultati contrastanti o non conclusivi, senza dimostrare mai una chiara superiorità delle dosi elevate di ibuprofene.
Più recentemente Motov et al. hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco confrontando l’ibuprofene orale alla dose di 400, 600 e 800 mg per la gestione del dolore acuto in pazienti adulti in un pronto soccorso. Gli autori hanno riscontrato che la riduzione dei punteggi del dolore entro 60 minuti e i tassi di effetti avversi tra tutti e tre gruppi di trattamento risultano simili.
Ancora più recentemente in uno studio sul dolore post operatorio che ha coinvolto 350 pazienti (Lingstad et al 2022) è stato testato l’effetto analgesico di una singola dose di ibuprofene orale con dosi da 400, 600 e 800 mg, di paracetamolo 500 e 1000 mg e paracetamolo 1000 mg più 60 mg di codeina.
Conclusioni dello Studio di Lingstad: Dosi di ibuprofene superiori a 400 mg per il dolore acuto offrono un guadagno analgesico limitato
Come questo dovrebbe cambiare la mia pratica?
La regola che andrebbe sempre ricordata è che quando prescriviamo un FANS il rischio di sanguinamento è dose-dipendente con un aumento del rischio proporzionale all’aumento della dose.
Questa relazione dose-dipendente nel profilo degli effetti avversi dei FANS è stata dimostrata già in uno vecchio studio di García Rodríguez et al: il rischio di sanguinamento gastrointestinale e/o perforazione aumenta significativamente con dosi giornaliere più elevate di FANS.
Ricordiamoci poi che i FANS hanno anche un effetto deleterio sulla perfusione renale che se è trascurabile nei soggetti sani non lo è mai negli anziani e nei pazienti con comorbilità cardiovascolare.
Concludendo
Sulla base di questa discussione, sembra che 400 mg possa essere la dose massima analgesica per l’ibuprofene somministrato per la gestione di cause comuni di dolore acuto. Dosi superiori a questa difficilmente fornirebbero un ulteriore effetto analgesico, se poi lo scopo è cercare un effetto antinfiammatorio, allora il discorso è un altro…
È questo è (quasi) tutto quello che ho da dire sulla dose tetto dell’ibuprofene…
A_ Motov S, Masoudi A, Drapkin J, Sotomayor C, Kim S, Butt M, Likourezos A, Fassassi C, Hossain R, Brady J, Rothberger N, Flom P, Marshall J. Comparison of Oral Ibuprofen at Three Single-Dose Regimens for Treating Acute Pain in the Emergency Department: A Randomized Controlled Trial. Ann Emerg Med. 2019 Oct;74(4)
B_ Lyngstad G, Skjelbred P, Swanson DM, Skoglund LA. Analgesic effect of oral ibuprofen 400, 600, and 800 mg; paracetamol 500 and 1000 mg; and paracetamol 1000 mg plus 60 mg codeine in acute postoperative pain: a single-dose, randomized, placebo-controlled, and double-blind study. Eur J Clin Pharmacol. 2021 Dec;77(12):1843-1852
C_ Winter L Jr, Bass E, Recant B, Cahaly JF. Analgesic activity of ibuprofen (Motrin) in postoperative oral surgical pain. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1978 Feb;45(2):159-66.
D_ García Rodríguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med. 1998 Jan 12;158(1):33-9.
