SEPSI: Terapia Antibiotica Ragionata. Carlo Ancona, MD - Associate Editor MedEmIt - PS di Roma

Lo sviluppo della moderna terapia antibiotica circa 70 anni fa (beta-lattamici) ha ridotto la mortalità associata alla sepsi dal 50-70% al 30-50%.  Negli ultimi anni la mortalità sta ulteriormente riducendosi (27.8% -> 17.9%) ma aumenta l’incidenza di sepsi e shock settico. Il numero di decessi/anno negli stati uniti tra il 1979 e il 2000 è triplicato (Martin NEJM 2003)
 
 
 
Recentemente ho tenuto una piccola relazione dal titolo “Terapia Antibiotica Ragionata nella Sepsi” che vorrei riproporre qui sul sito Medemit.  Quando mi hanno assegnato il titolo della relazione (Terapia antibiotica: Cosa c’è di nuovo?) ho pensato che avrei sciorinato una serie di antibiotici da usare nella varie sindromi settiche differenziati per apparato colpito (polmone, addome, sistema urinario, e via dicendo) e per fattori di rischio presenti nel paziente. Man mano che studiavo i lavori che valutavano l’adesione ai Protocolli di gestione delle sindromi settiche (oramai ce ne sono tantissimi) è però sorto un problema ... un bel problema. Mi colpiva, infatti, come nella pratica reale l’adesione dei medici a questi protocolli fosse tendenzialmente molto bassa. Presa coscienza di questo fatto, ho preso la decisione di modificare completamente la relazione che ho poi tenuto. Il risultato? Giudicate voi. Probabilmente una cosa un poco atipica, più “banale e semplice! rispetto a quanto progettato all’inizio, ma forse …. in alcuni casi più utile!
 
 
 

Sepsi e shock settico: due estremi di una stessa sindrome?

 
Negli ultimi anni sempre più studi mettono in evidenza sostanziali differenze tra lo shock settico e le sindromi settiche senza shock, in termini di caratteristiche cliniche, mortalità, pattern di mediatori endogeni, patologie correlate (come il deficit monocitario legato allo shock) e, non ultimo, il comportamento in risposta alla terapia antibiotica, di cui ci occupiamo oggi
 
 
Troviamo, infatti:
 
  • Caratteristiche cliniche differenti (ipotensione, acidosi lattica, esaurimento delle fisiologiche risposte compensatorie)
  • Alta mortalità dello shock settico (>50%) rispetto alle più miti caratteristiche cliniche e mortalità (circa 15%) della sepsi e sepsi severa (Vallés, Chest 2003)
  • Profilo di mediatori endogeni ampiamente differenziato (Ulloa, Trends Mol Med 2005; Wang, Nat Med 2004)
  • Deficit immunitario ipotensione-relato presente nello shock settico e non nella sepsi senza shock (Simon, Shock 2011)
  • Un Ritardo nell’inizio della terapia antibiotica ha una correlazione debole con l’outcome nella sepsi senza shock (Cheng, Ann Em Med 2009; Kaasch, Infection 2013) mentre sembra essere il più forte predittore di mortalità nello shock settico (Gaieski, Crit Care Med 2010; Kumar, Crit Care Med 2006)
  • Varie metanalisi mostrano, infine, che la terapia combinata ha un significativo vantaggio nello shock settico  e non nella sepsi senza shock (Safdar, Lacet Infect Dis 2004; Paul, BMJ 2004; Kumar, Crit Care Med 2010)
 

Modello patogenetico dello shock settico

 
 
 
Faccio un breve accenno al modello patogenetico che sta alla base dello shock settico. Il paziente con una sepsi subisce un’invasione microbica (area verde chiaro) che a sua volta determina un carico tossico (area verde scuro) che produce una risposta infiammatoria (area arancione) che, a sua volta, contribuisce alla disfunzione cellulare e al danno d’organo (area viola).
 
Quello che ci interessa in questo modello è che esiste una soglia (Soglia di shock) non prevedibile con precisione, e diversa per ognuno, oltre la quale il paziente entra in quel complesso quadro clinico definito come shock settico. L’altro concetto importante è che da quel momento è come se partisse un timer (linea rossa) che inizia a contare le ore: questa linea non è infinita, e oltre una certa lunghezza, o meglio tempo (anch’esso non determinabile a priori), il danno d’organo diventa irreversibile e la morte del paziente certa.
 
Possiamo, quindi, dire che la mortalità associata allo shock settico è direttamente proporzionale all’altezza di questa curva, ma anche al tempo che il paziente staziona sopra la soglia di shock (graficamente alla lunghezza della linea rossa)
 
Da altre patologie potenzialmente letali (come lo shock emorragico o cardiogeno e l’embolia polmonare massiva) abbiamo imparato che esistono terapie di supporto non definitive (trasfusioni, contropulsatore aortico o vasopressori e inotropi nello specifico) che, seppur utili, possono essere mantenute per un limitato periodo di tempo. Ma non solo, anche che l’unica terapia realmente efficace è una terapia definitiva e causale (nel caso in questione la correzione chirurgica dell’emorragia, l’angioplastica o il by pass aorto coronarico, la trombolisi, e via dicendo). Analogamente, nel caso dello shock settico abbiamo una terapia causale che agisce sull’area verde chiaro: la terapia antibiotica. Abbiamo poi anche sviluppato una terapia immunitaria che agisce sull’area arancione (che per il momento non ha ancora dato i risultati sperati) e dal 2001 in poi (diciamo da Rivers in poi) ci siamo occupati molto, ed a ragione, dell’area viola.
 
Oggi parleremo della terapia antibiotica
 
 

Terapia antimicrobica nello shock settico

 
 
 
La terapia antibiotica agisce inducendo una clearance microbica. Dopo il suo inizio (freccia nera) la terapia antimicrobica riduce progressivamente l’area verde chiaro che, a sua volta, diminuisce il carico tossico e la conseguente risposta infiammatoria che contribuisce a ridurre il danno tissutale. L’Effetto della terapia è, in sostanza, quello di accorciare la lunghezza della linea rossa (che nel grafico rappresenta il tempo che il paziente resta in stato di shock).
 
Le principali strategie per rendere più efficace la clearance microbica e ridurre la lunghezza di questa linea rossa sono due.
 
  • Precocità

Una Terapia antimicrobica precoce nello shock settico è importante, perché prima inizia il suo effetto, più bassa sarà la campana della curva e, di conseguenza, minore il tempo che il paziente sarà in shock.
 
 
 
 
  • Efficacia

La Terapia antimicrobica nello shock settico deve essere potente ed efficace, ovvero più rapida possibile nell’indurre la clearance microbica
 
 
 
Questi due obiettivi che ci poniamo, la precocità e la rapidità, comportano una serie di comportamenti e scelte che non possiamo trascurare nell’impostare una terapia empirica dello shock settico   
 

Terapia antibiotica e clearance microbica nello shock settico

 
 
  1. Terapia antibiotica precoce

  • Appropriata
  • Assicurare massima rapidità di inizio
  • Ottimizzare la farmacocinetica (carico)
 
  1. Potenza della terapia antibiotica

  • Assicurare molecole battericide
  • Ottimizzare gli indici di farmacocinetica
                        I) farmaci tempo dipendenti
                        II) farmaci concentrazione dipendenti
  • Terapia combinata
 
  1. Terapia supplementare

  • Source control
 
 

Appropriatezza

 
Nello shock settico gli studi mostrano un significativo aumento nella mortalità in caso di inizio di una terapia antibiotica empirica non idonea, ovvero non appropriata allo spettro di sensibilità del germe coinvolto (Kumar, Chest 2009; Kollef , Clin Infect Dis 2008; Paul, Antimicrob Agents Chemother 2010). Come conseguenza, nella scelta della copertura antibiotica iniziale, dobbiamo cercare di sbagliare più sul lato dell’eccesso piuttosto che del difetto  La scelta richiede la conoscenza di sito anatomico di infezione (fonte), lo stato immunologico del paziente e i fattori di rischio per infezioni multiresitenti (ospedalizzazione prolungata, recente uso di antimicrobici, precedente infezione o colonizzazione con germi multiresistenti)
 
I pazienti con sepsi severa e shock settico hanno bisogno di terapia antibiotica ad ampio spettro fino ad isolamento del germe e identificazione delle relative suscettibilità (SSC Cric Care Med 2013). Di seguito alcuni esempi di tabelle che potete trovare dovunque, non tutte uguali ma tutte simili, tutte vanno poi calate nello specifico della struttura dove ci troviamo a lavorare...
 
 
 
 
 
 
 

Assicurare massima Rapidità di Inizio

 
Secondo i dati di numerosi Studi, nello shock settico ogni ora di ritardo nella somministrazione di antibiotici comporta un aumento misurabile della mortalità (7,6%) (Kumar, Crit Care Med 2006). Dobbiamo somministrare antibiotici efficaci endovena, dopo le emocolture, almeno entro la prima ora dal riconoscimento di uno shock settico (grado 1B) e di una sepsi severa (grado 1C), e comunque … as early as possibile (Surviving Sepsis Campaign, Crit Care Med 2013)
 
La Surviving Sepsis Campaign ci dà come limite per la terapia antibiotica 1 ora, ma in realtà raccomanda di farla prima possibile e 1 ora è il limite oltre il quale non bisognerebbe mai andare. Questo significa che spesso dovremmo iniziare antibiotici prima ancora di avere i risultati degli esami ematochimici, prima di un esame di II livello, insomma …  “as early as possibile”, senza dimenticare di fare prima dei prelievi per le emocolture.
 
 

Ottimizzare la Farmacocinetica: Dose di Carico

 
La clearance microbica non inizia fin quando la concentrazione ematica dell’antibiotico (efficace) non raggiunge i livelli terapeutici. Il volume di distribuzione dei farmaci è stato classicamente studiato in pazienti sani o malati ma non in condizioni critiche.  Nel paziente critico recentemente, è stato possibile dimostrare un’alterazione significativa della farmacocinetica (dovuta principalmente ad un aumento del volume di distribuzione) per molti farmaci (Ulldemolins, Curr Pharm Biotechnol 2011; Varghese, Crit Care Clin 2011).
 
In sostanza, nei pazienti in shock settico esiste una incapacità di raggiungere livelli terapeutici dopo la prima dose, associata a un ridotto outcome clinico per i beta lattamici, i carbapenemi, i fluorochinoloni, la vancomicina, la teicoplanina la colistina, gli aminoglicosidi  (Taccone, Crit Care 2010;  Pletz, Int Care Med 2010, Pea, Crit Care 2009; Kollef, Crit Care 2012)
 
In altre parole, l’aumento del volume di distribuzione che si osserva nei pazienti in shock settico e la relativa incapacità a raggiungere livelli terapeutici dopo la prima dose antibiotica rende inefficace la clearance microbica nelle prime ore del trattamento che iniziamo a questi pazienti. Questo significa che di fronte a tali quadri clinici dovremmo sempre usare una dose da carico di antibiotici, la prima dose deve essere maggiore rispetto a quanto raccomandato, rispetto a quanto facciamo usualmente.
 
Passiamo ora alla Potenza
 

Assicurare Farmaci Battericidi

 
Ai pazienti in shock settico dobbiamo assicurare una terapia con molecole battericide. Le Molecole battericide hanno una  intrinseca capacità di killing nei confronti del microorganismo, mentre quelle batteriostatiche ne impediscono la replicazione (lasciando il killing ad un secondo momento ad opera anche del sistema immunitario)
 
 
 
La principale differenza tra le due sta nella rapidità della clearance microbica. Mentre storicamente gli studi clinici non hanno messo in evidenza una superiorità degli antibiotici battericidi rispetto ai batteriostatici in molte infezioni, mancano dati definitivi sui paziente in shock settico nei quali negli ultimi anni  vari studi evidenziano una superiorità nella clearance e nei risvolti clinici delle molecole battericide.
 
 

Ottimizzare gli indici di Farmacocinetica: Farmaco Tempo Dipendenti

 
Alcuni farmaci hanno un Killing (ovvero un tasso di clearance microbica) che dipende direttamente dal tempo durante il quale la concentrazione ematica rimane superiore alla MIC del microrganismo. E non aumentano l’efficacia oltre una certa concentrazione (4 volte sup alla MIC)
 
 
Vari studi hanno dimostrato la superiorità di un trattamento in infusione continua rispetto al trattamento intermittente abituale per penicilline, cefalosporine e carbapenemi in pazienti critici (Chytra, Crit Care 2012; Dulhuntry, Clin Infect Dis 2013; Lorente, Clin Ther 2007)
 
Per i farmaci con una farmacocinetica tempo-dipendente non ha senso raggiungere picchi di concentrazione elevatissimi (queste molecole hanno un tetto terapeutico),  ma soprattutto non funzionano se non vengono dati frequentemente nell’arco delle 24 ore. Dovremmo somministrarli ripetutamente e a intervalli di tempo brevi, altrimenti osserveremmo una riduzione della capacità di clearance microbica.
 
In soldoni: in pazienti critici non ha senso dare una ampicillina/sulbactam 3 gr x 2 o una Piperacillina/Tazobctam 4,5 gr x 2 o un Cefotaxime 2 gr al giorno.
 
Queste sono ... terapie incongrue
 
 

Ottimizzare gli indici di Farmacocinetica: Farmaci Concentrazione Dipendenti

 
Alcuni farmaci hanno una clearance microbica che è direttamente proporzionale a quanto la concentrazione ematica è superiore alla MIC del microrganismo
 
 
Questi stessi farmaci hanno mostrato avere anche un “Postantibiotic effect”, cioè una capacità di inibizione del microorganismo persistente per un determinato tempo (proporzionale al picco di concentrazione raggiunto) anche dopo che la concentrazione del farmaco è scesa sotto la MIC del dato germe. Questi farmaci non hanno un tetto terapeutico (più ne diamo più uccidono i germi), semmai hanno un tetto tossico. Proprio per questo meccanismo col tempo abbiamo imparato, ad esempio, a usare la levofloxacina a dosaggi decisamente alti (mono somministrazioni da 750 mg), che il mercato ancora non ha recepito. Ma non solo. Alcuni studi dimostrano la maggiore efficacia della ciprofloxacina a dosaggi di 600 mg x 2 in pazienti critici. E ancora … sono anni che ci viene detto che gli aminoglicosidi li possiamo usare in mono somministrazione aumentando la dose iniziale.
 
 

Terapia combinata

 
Associare due antibiotici con differente azione può avere un effetto sinergico. Questo fenomeno è stato dimostrato con i beta-lattamici e aminoglicosidi, i beta-lattamici e fluorochinolonici e, secondo alcuni dati, probabilmente anche con beta-lattamici e macrolidi in alcune circostanze (Furuya, J Infect Chemother 2006; Maioli, New Microbiol 2008). Gli studi clinici dimostrano un reale beneficio per le terapia combinata rispetto alla monoterapia, ma solo nei pazienti in stato critico e shock settico (Kumar Crit Care Med 2010; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; Diaz-Martin Crit Care 2012).
 
Le associazioni dimostrate efficaci sono generalmente:
  • beta-lattamico + fluorochinolonico
  • beta-lattamico + aminoglicoside
  • beta-lattamico + macrolide
  • beta-lattamico + clindamicina
La stessa efficacia manca per la associazione con i carbapenemi
 
 

Terapia supplementare: Source control

 
La Surviving Sepsis Campaign ci raccomanda la ricerca precoce di un’eventuale raccolta o focus infettivo da sottoporre a drenaggio chirurgico precocemente (entro 12 ore) Unica limitazione la pancreatite necrotizzante. Il cosiddetto “Source control” deve aver luogo  entro 12 ore dalla diagnosi (grado 1C). Nel caso di pancreatite necrotizzante infetta, l’intervento chirurgico dovrebbe essere dilazionato dopo una netta demarcazione dei tessuti necrotici (grado 2B) (SSC Crit care 2013).
 
Sugli antibiotici ancora molto si potrebbe dire, anche in relazione alle resistenze. Recente è la pubblicazione di questo documento che potete consultare e di cui parleremo brevemente.
 
 
 

Le Resistenze

 
Le resistenze antibiotiche sono un problema universale, anche se con espressioni diverse nelle varie regioni del Mondo. La riduzione dello spettro di copertura antibiotica per ridurre lo sviluppo di resistenze non è un problema che ci possiamo porre nella scelta di terapia empirica dello shock settico.
 
 
Sebbene una restrizione nell’uso degli antibiotici sia un’efficace strategia per la riduzione del fenomeno delle resistenze e ridurre i costi, questa strategia non è applicabile a questa popolazione di pazienti (SSC Crit Care 2013). Il regime antibiotico andrebbe rivisto giornalmente per un’eventuale riduzione dello spettro di attività al fine di contenere lo sviluppo di resistenza, ridurne la tossicità e i costi (SSC Crit Care 2013).
 
Ridurre lo spettro di copertura antimicrobica e la durata della terapia riduce la probabilità di sovra infezioni con altri patogeni o germi resistenti (es Candida, Clostr Difficile, Enterococcus Faecium vancomicino-resistente) (SSC Crit Care 2013)
 

La de-escalation therapy

 
Suggeriamo che una terapia combinata empirica nella sepsi severa non dovrebbe essere somministrata per più di 3-5 giorni e la de-escalation al singolo antibiotico più efficace sia fatta più presto possibile (grado 2B). Eccezioni includono l’eventuale monoterapia con aminoglicosidi che andrebbe evitata, e le endocarditi che richiedono prolungati regimi di terapia combinata (SSC, Crit Care 2013). La De-escalation therapy riduce espressione di germi resistenti, riduce i costi ed alcuni dati sembrano associarla a migliori outcome clinici (Dellit, Clin Infect Dis 2007)
 
Suggeriamo l’uso di bassi livelli di procalcitonina per assistere il medico nella sospensione del trattamento antibiotico in pazienti che appaiono settici ma non hanno poi evidenza di infezione (grado 2C)  (SSC, Crit Care 2013). Dopo 3-5 giorni dovremmo ridurre la pressione antibiotica in base alle indicazioni che ci vengono fornite dal laboratorio.
 
 

Procalcitonina come guida alla terapia

 
La procalcitonina sembra utile come guida per la de-escalation therapy. Una recente metanalisi mette in evidenza come una terapia guidata dalla procalcitonina in pazienti critici non modifica la mortalità a 28 giorni e riduce la lunghezza della terapia antibiotica (in media 2 giorni di meno) (Prkno, Crit Care 2013).
 
 
Molti studi mostrano che tale pratica non incide sulla mortalità e può portare ad una riduzione di 2 giorni in media di terapia antibiotica. Come vedete tuttavia le indicazioni dagli studi sono ancora non uniformi e difficilmente confrontabili tra loro. Spulciando su clinicaltrial.gov scopriamo che ci sono almeno una decina di trial ongoing su questo argomento ... nel prossimo anno forse avremo le idee più chiare
 

Concludendo

 
Come abbiamo risposto alla nostra domanda iniziale: Terapia antibiotica: Cosa c’è di nuovo? Come cambierà la nostra prassi antimicrobica nelle sindromi settiche?
 
Tutta la quota di “novità” contenuto in quanto detto oggi in questo articolo può essere sintetizzata in un detto che usò il prof Erlich al XVII Congresso Internazionale di Medicina Interna per riassumere la sua relazione sulla chemioterapia antimicrobica nelle sindromi settiche:

“Frapper fort et frapper vite”

ovvero … “Picchia Presto e Picchia Duro!”

 
Stiamo dicendo cose nuove? Guardate qui:
 
 
 
 
 
 
Lo troviamo sul British Medical Journal … correva l’anno 1913
 
 

Carlo Ancona, Associate Editor MedEmIt. - Dirigente medico UOC Medicina interna per l'Urgenza - A.O. San Giovanni - Addolorata di Roma

 

References

 
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