PROFILI DI SICUREZZA DELL'ETOMIDATE NELL'INTUBAZIONE A RAPIDA SEQUENZA: REVIEW SISTEMATICA. Massimo Bochicchio (Articolo 2012)

J Hohl M, Kelly-Smith CH, Yeung TC, Sweet DD, Doyle-Waters MM, Schulzer M: "The Effect of a Bolus Dose of Etomidate on Cortisol Levels, Mortality, and Health Services Utilization: A Systematic Review” Ann Emerg Med. 2010;56:105-113
 

Introduzione

 
L'etomidate è un farmaco anestetico ipnoinduttore a breve durata d'azione introdotto nell'uso clinico in Europa negli anni '70 e successivamente negli Stati Uniti. 
 
Alcune sue caratteristiche ne hanno favorito il rapido diffondersi in alcuni Paesi, e ne hanno fatto un farmaco largamente utilizzato dai medici d'urgenza, soprattutto nordamericani, per l'intubazione a rapida sequenza (RSI) dei pazienti critici. Tra tali favorevoli caratteristiche, quelle che più di tutte hanno contribuito alla popolarità dell'etomidate sono il minimo impatto emodinamico, la limitata depressione respiratoria, la scarsa tendenza al rilascio di istamina e, più in generale, l'ampio indice terapeutico.  Tutto bene quindi, se non fosse per il fatto che accanto a tante virtù si resero presto evidenti alcune potenziali pecche, prima fra tutte la capacità del farmaco di inibire la sintesi del cortisolo mediante blocco della 11-beta-idrossilasi. 
 
Dal momento che la fisiologica risposta allo stress passa attraverso l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il significato clinico di tale caratteristica farmacologica fu investigato e reso oggetto di dibattito fin dalla pubblicazione, su Lancet nel 1983,  dei dati di Ledingham, che mostravano il raddoppiare della mortalità in una popolazione di pazienti traumatizzati, ricoverati in Terapia Intensiva, intubati, ventilati meccanicamente e sedati mediante infusione continua di etomidate.  Nonostante tali dati fossero osservazionali e mai confermati da trials randomizzati-controllati, una serie di studi degli anni '80 e dei primi anni '90 dimostrarono il legame tra l'infusione continua di etomidate e lo sviluppo di insufficienza corticosurrenalica in pazienti critici.
 
Per tale motivo l'uso dell'etomidate per la sedazione continua in Terapia Intensiva fu abbandonato.  Tuttavia, come già accennato, il farmaco viene a tutt'oggi estesamente usato in Nord America dai medici d'urgenza per la RSI, nonostante manchino dati definitivi  sulla sua sicurezza in tale setting clinico, e viceversa esistano studi osservazionali che ne ipotizzano potenziali rischi.
 
L'articolo che stiamo commentando è una review sistematica che si pone come obiettivo primario quello di trarre conclusioni, esaminando le migliori evidenze della letteratura, sull'effetto di un singolo bolo di etomidate sui livelli sierici di cortisolo in confronto con altri agenti ipnoinduttivi.  Obiettivo secondario è valutare, sempre comparativamente, mortalità, durata dell'assistenza respiratoria, del ricovero in Terapia Intensiva e della permanenza in Ospedale.
 
 

Risultati e Discussione

 
Sono stati selezionati 16 trials randomizzati-controllati (RCT), per un totale di 810 pazienti, finalizzati a comparare l'etomidate con altri farmaci ipnoinduttori riguardo ai livelli di cortisolo post-induzione.  Dodici di questi studi  erano omogenei clinicamente, essendo stati condotti su pazienti sottoposti a chirurgia elettiva e fondamentalmente esenti da comorbilità.  Soltanto quattro RCT sono stati condotti su pazienti critici. L'analisi cumulativa dei dati dei diversi studi con metodica meta-analitica è stata condotta su 9 RCT (201 pazienti), ed ha dimostrato una cortisolemia significativamente più bassa rispetto al controllo dopo 1, 2, 3 e 4 ore dal bolo di etomidate.  Alla quinta ora tale differenza tendeva a scomparire.
 
Nei quattro RCT condotti in Terapia Intensiva i risultati non differiscono sostanzialmente: riduzione della cortisolemia dopo bolo induttivo di etomidate, che durava fino a 24 ore.
 
I dati sulla mortalità sono stati ottenuti da 6 RCT, 1 studio prospettivo osservazionale e 1 retrospettivo; quasi tutti gli studi erano stati condotti su popolazioni di pazienti critici ricoverati in Terapia Intensiva.
 
Nessun singolo studio era in grado di dimostrare effetti statisticamente significativi sulla mortalità, ma i dati raggruppati di 5 RCT (741 pazienti etomidate vs ketamina) hanno mostrato un Odds Ratio per la mortalità di 1.14 nel gruppo trattato con etomidate [se il valore dell'Odds Ratio è superiore a 1 significa che probabilità che si verifichi un evento - nella fattispecie il decesso - è superiore in un gruppo rispetto all'altro].  Ciò sta ad indicare che i pazienti trattati con bolo di etomidate nei 5 RCT citati avevano un "rischio" di morire superiore del 14% a quelli trattati con bolo di ketamina, pur non raggiungendo tale differenza la significatività statistica.
Esistono dunque sostanziali evidenze a dimostrazione del fatto che un singolo bolo di etomidate è in grado di sopprimere la sintesi di cortisolo fino a 4 ore dalla somministrazione, che tale periodo di transitoria insufficienza corticosurrenalica si prolunga, nei pazienti con shock settico intubati con etomidate, fino a 24 - 72 ore.  Per ciò che riguarda la mortalità nessuno studio dimostra una chiara differenza rispetto ai controlli, anche se una certa tendenza dei dati potrebbe indicare un potenziale rischio nell'uso del farmaco nei pazienti critici.
 
Gli autori, nell'auspicare studi disegnati ad hoc per verificare la "non inferiorità" in termini di sicurezza  dell'etomidate rispetto agli altri farmaci ipnoinduttori, concludono indicando come misura prudenziale di non utilizzare l'etomidate nell'intubazione dei pazienti con sepsi grave/shock settico.
 
 

Commento

 
La RSI (rapid sequence intubation) è ampiamente riconosciuta come la tecnica di scelta per intubare i pazienti critici nei più diversi contesti clinici.  Essa consiste nella pressoché contemporanea somministrazione, per bolo endovenoso, di un potente ipnoinduttore e di un bloccante neuromuscolare ad azione rapida, in modo da ottenere perdita di coscienza (induzione) e miorisoluzione (paralisi) ottimale in un tempo inferiore ad 1 minuto.  Obiettivo della RSI è intubare il paziente rapidamente e possibilmente senza dover ricorrere alla ventilazione con maschera e pallone di Ambu, per minimizzare i rischi di vomito ed aspirazione sempre presenti quando, come spesso accade in Medicina d'Urgenza, si è di fronte ad un soggetto che potrebbe essere a stomaco pieno.
 
 
I farmaci ideali a tal fine dovrebbero avere le seguenti caratteristiche:
 
  • rapida insorgenza degli effetti desiderati (pochi secondi) e breve durata d'azione (pochi minuti):
     Il paziente deve essere "addormentato" e "paralizzato" dopo pochi secondi dalla somministrazione dei    farmaci per permettere una ottimale laringoscopia ed una rapida intubazione. La breve durata d'azione  è un fattore di sicurezza in caso di difficoltà impreviste all'intubazione.
 
  • impatto sull'emodinamica minimo (meglio se del tutto assente):
   È noto che  tra gli effetti indesiderati di quasi tutti i farmaci induttori c'è l'ipotensione, clinicamente importante in presenza di ipovolemia.  Sappiamo bene come il propofol e le benzodiazepine (diazepam e midazolam) vadano usati attuando alcune cautele (minore dosaggio e minore velocità di infusione del bolo) nei pazienti con compromissione emodinamica, ed alcuni di noi, quelli con qualche anno di servizio in più, ricordano il vecchio tiopentale sodico e gli insegnamenti dei maestri: "cerca di non usarlo mai nei pazienti emorragici...".
 
 
Ora, in medicina d'urgenza la stragrande maggioranza dei pazienti che dobbiamo intubare ha una compromissione dell'emodinamica, primitiva o secondaria, da ridotto ritorno venoso o da ridotta attività di pompa cardiaca; in questi pazienti quindi, mentre sappiamo che il miorilassante da usare è sempre la succinilcolina (breve "onset" e breve durata d'azione, praticamente nessun effetto emodinamico), qualche dubbio ci assale nello scegliere l'ipnoinduttore (propofol? midazolam?  ketamina?).
 
L'etomidate non è disponibile nella farmacopea del nostro Paese, per cui non ne ho alcuna esperienza diretta.  Devo dire che, se lo avessimo avuto a disposizione, probabilmente ne avremmo fatto anche noi largo uso.  Il "nostro" etomidate è sempre stata la ketamina, farmaco che per alcune sue proprietà (lieve aumento del tono adrenergico e assenza di depressione respiratoria) ti permette un po' di "respiro" quando devi intubare un grande emorragico, tanto per fare un esempio.
 
La review sistematica che stiamo commentando è focalizzata sui profili di sicurezza dell'etomidate in rapporto ad alcune sue caratteristiche farmacologiche. Le conclusioni non sono definitive. Per i medici d'urgenza italiani il pregio maggiore di quest'articolo è, a mio avviso, quello di suscitare qualche curiosità in un campo ancora troppo poco conosciuto e ancor meno praticato, perché a torto considerato  patrimonio culturale e pratica "esclusiva" di altri specialisti.
 
 

Recensione di Massimo Bochiccio, Direttore Pronto Soccorso di Montichiari (BS), Associate Editor MedEmIt