MONONUCLEOSI INFETTIVA. Massimo Bochicchio (Articolo 2012)

 

Luzuriaga K, Sullivan JL: “Infectious Mononucleosis” N Eng J Med 2010;362:1993-2000
 
Il problema clinico
 
La mononucleosi infettiva è una sindrome clinica comunemente associata a infezione primaria da virus di Epstein-Barr (EBV), un virus a DNA della famiglia degli herpes virus.  Com’è noto, la peculiare caratteristica di questa famiglia è la capacità di determinare nell'uomo delle infezioni latenti per tutta la vita, con possibili riattivazioni in occasione di compromissione della risposta immunitaria.
 
Indagini siero-epidemiologiche stimano che nel mondo il 95% della popolazione adulta ha contratto infezione da EBV.  Nei paesi industrializzati e negli strati socio-economicamente più elevati circa la metà della popolazione contrae l’infezione primaria tra 1 e 5 anni di età, e un’altra grossa percentuale si infetta entro la seconda decade di vita. Nel primo anno di vita l’infezione è rara, probabilmente a causa dell’elevata siero-prevalenza nelle madri e della conseguente trasmissione dell’immunità passiva in gravidanza.  Nei paesi in via di sviluppo e negli strati socio-economici più bassi l’infezione avviene molto più precocemente nell’infanzia.
 
L’infezione primaria nei bambini solitamente da luogo a sintomi aspecifici, essendo la sindrome tipica piuttosto rara in questi pazienti.  La mononucleosi infettiva si manifesta invece più comunemente in coloro che contraggono l’infezione primaria da EBV durante o dopo la seconda decade di vita, e ciò avviene sempre più di frequente a causa del miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie degli ultimi decenni.
 
L’incidenza totale della malattia è, negli Stati Uniti, di 500 casi per 100.000 abitanti per anno, ed è più alta nella fascia di età 15 – 24 anni.  Non c’è un’evidente stagionalità né un’apparente predisposizione in base al sesso. 
 
Patogenesi della mononucleosi infettiva 
 
La trasmissione dell’EBV avviene per mezzo della saliva infetta, più comunemente in occasione di un bacio o, meno frequentemente, durante contatti sessuali.  Il periodo di incubazione è di 30 – 50 giorni.
 
Il virus si replica rapidamente nelle cellule epiteliali delle cripte tonsillari e nei linfociti B determinandone la lisi, e ciò è responsabile dell’elevata carica virale riscontrabile nella saliva durante la fase acuta, che si riduce dopo un anno dall’infezione ma permane comunque per tutta la vita.
 
I linfociti B memoria infettati circolanti fungono da reservoir virali perenni.  Nei pazienti con mononucleosi infettiva è evidente una intensa risposta del sistema immunitario all’EBV mediata dai linfociti T CD4+ e CD8+, che limita l’infezione primaria e controlla l’infezione cronica, ma che contribuisce anche alla genesi dei sintomi clinici.
 

Storia naturale e complicanze della mononucleosi infettiva

 
La maggior parte dei pazienti che sviluppano la mononucleosi guarisce senza apparenti sequele.  Quasi tutti i sintomi si risolvono entro un mese, e i reperti di laboratorio ritornano nella norma, ma la linfadenopatia laterocervicale e l’astenia intensa, tipica di questa malattia, possono permanere più a lungo.  Benché siano stati descritti casi in cui l’astenia permaneva per oltre sei mesi, solitamente i pazienti sono in grado di riprendere la loro normale attività in 2 – 3 mesi.
 
La mononucleosi è associata a diverse complicanze acute.  Le complicanze ematologiche, osservate nel 25 – 50% dei casi, sono solitamente lievi, e includono anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica, porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica e coagulazione intravascolare disseminata.   Le complicanze neurologiche (1 – 5% dei casi) comprendono la sindrome di Guillain-Barré, la paralisi del facciale, la meningoencefalite, la meningite asettica, la mielite trasversa, le neuriti periferiche, la neurite ottica e la cerebellite.   Altre rare ma potenzialmente fatali complicanze sono la rottura della milza (0.5 – 1% dei casi) e l’ostruzione delle alte vie aeree (1% dei casi) dovuta all’iperplasia del tessuto linfoide e all’edema infiammatorio delle tonsille palatine.
 
Sebbene l’infezione primaria da EBV sia raramente fatale, sono descritti casi a decorso fulminante.
 
L’EBV è correlato con alcune rare sindromi linfoproliferative: la linfoistiocitosi emofagocitica, caratterizzata da febbre prolungata, linfoadenopatia, epatosplenomegalia, rash cutaneo, disfunzione epatica e citopenia, e la sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X.  Quest’ultima, nota anche come sindrome di Duncan, origina da un difetto genetico recessivo legato al cromosoma X, ed è caratterizzata da alterata risposta cellulare o umorale al virus di Epstein-Barr con linfoproliferazione policlonale di cellule B. In questi pazienti, a seguito di infezione primaria da EBV, può svilupparsi una mononucleosi infettiva fulminante, un'agammaglobulinemia o un linfoma a cellule B.
 

Strategie ed evidenza

Diagnosi

Mal di gola, malessere generale e astenia sono i sintomi più comuni con cui si presenta la mononucleosi infettiva.  Faringite, febbre e linfoadenoptia rappresentano la classica triade semeiologica, ma possono essere presenti segni obiettivi meno comuni come petecchie sul palato, edema periorbitale e rash cutaneo.  La splenomegalia viene riscontrata all’esame fisico in percentuale variabile dal 15 al 65% dei casi, ma tale dato approssima il 100 % in quelle casistiche in cui l’esame fisico è condotto con l’ausilio dell’ecografia.  Nelle donne possono essere presenti ulcere vaginali.
 

Tab. 1:  Diagnosi differenziale di faringite

 

Patogeni

 

Gruppi di età più frequentemente colpiti

 

Stagionalità §

 

Diagnosi associata e caratteristiche distintive ‡

 

Virus respiratori

 

 

 

 

 

 

 

   Rinovirus

 

Tutti

 

Autunno e primavera

 

Raffreddore comune

 

   Coronavirus

 

Bambini

 

Inverno

 

Raffreddore comune

 

   Virus influenzale

 

Tutti

 

Inverno e primavera

 

Influenza

 

   Adenovirus

 

Bambini, adolescenti e giovani adulti

 

Estate (in forma epidemica) e inverno

 

Faringo-congiuntivite febbrile

 

   Virus parainfluenzale

 

Piccoli bambini

 

Qualsiasi stagione

 

Febbre, raffreddore, laringite

 

Altri virus

 

 

 

 

 

 

 

   Virus di Epstein-Barr

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Mononucleosi infettiva (80%)

 

   Citomegalovirus

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Mononucleosi anticorpi eterofili-negativa (5 – 7%)
Faringite lieve o assente, epatite anitterica

 

   Herpes simplex virus

 

Bambini

 

Qualsiasi stagione

 

Gengivostomatite

 

   Virus Coxsackie A

 

Bambini

 

Estate

 

Herpangina, malattia mani-piedi-bocca

 

   HIV

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Mononucleosi anticorpi eterofili-negativa (< 1%)
Lesioni muco cutanee, rash, diarrea

 

   Herpes umano 6

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Mononucleosi anticorpi eterofili-negativa (< 10%)

 

Batteri

 

 

 

 

 

 

 

   Streptococco gruppo A

 

Età scolare, adolescenti e giovani adulti

 

Inverno e primavera

 

Rash scarlattiniforme,
NO epatosplenomegalia

 

   Streptococco gruppo C e G

 

Età scolare, adolescenti e giovani adulti

 

Inverno e primavera

 

Rash scarlattiniforme

 

   Arcanobacterium aemoliticum

 

Adolescenti e giovani adulti

 

Autunno e inverno

 

Rash scarlattiniforme

 

   Corinebacterium difteriae

 

 

 

Autunno e inverno

 

Pseudomembrane tonsillari, miocardite

 

   Neisseria gonorreae

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Tonsillite

 

   Micoplasma pneumoniae

 

Età scolare, adolescenti e giovani adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Polmonite, bronchite

 

Parassiti

 

 

 

 

 

 

 

   Toxoplasma gondii

 

Adolescenti e adulti

 

Qualsiasi stagione

 

Mononucleosi anticorpi eterofili-negativa (< 3%)
Linfoadenopatia (linfonodi cervicali anteriori, piccoli e non dolenti)

 


§: il criterio stagionalità è applicabile solo nei climi temperati

‡: i numeri in parentesi indicano la percentuale di casi di mononucleosi causati dal singolo patogeno

 

 
La faringite è un reperto estremamente comune in diverse situazioni cliniche.  La Tab. 1 fornisce elementi utili alla differenziazione della faringite dovuta a mononucleosi infettiva da quella da altre cause. 
 
La forma più frequente di faringite è quella dovuta a streptococco di gruppo A (15 – 30% nei bambini e 10% negli adulti, con picco di incidenza tra 5 e 15 anni).  Riconoscere precocemente tale forma morbosa differenziandola dalle altre forme di faringite, ivi compresa la mononucleosi infettiva, è molto importante perché la terapia antibiotica è in grado di prevenirne le complicanze reumatiche e suppurative, oltre che di ridurre l’infettività del soggetto, alleviare i sintomi e accelerare la guarigione.  Per tale motivo è ragionevole usare, anche in pazienti con sospetta sindrome mononucleosica, il test rapido per lo screening dello streptococco di gruppo A e, se negativo, la coltura del tampone faringeo.  La superinfezione streptococcica in pazienti con mononucleosi infettiva è stata segnalata, ma la sua frequenza è incerta.
 
È comune l’insorgenza di un rash morbilliforme in pazienti con mononucleosi infettiva trattati con amoxicillina o ampicillina (fino al 95% dei casi) e con altri antibiotici beta-lattamici (dal 40% al 60% dei casi).
La diagnosi differenziale delle sindromi mononucleosiche (caratterizzate, come si è detto, da faringite, linfadenopatia e malessere generale) comprende anche l’infezione primaria da HIV, da herpes virus 6 (HHV-6), da citomegalovirus (CMV) e da Toxoplasma gondii.
 
Comune reperto di laboratorio è, nella mononucleosi infettiva, la spiccata linfocitosi (> 50% dei leucociti) con forme atipiche.  Le aminotrasferasi AST e ALT possono essere elevate nei bambini più grandi e negli adulti; iperbilirubinemia e ittero sono rari.
 
L’infezione primaria da EBV induce l’attività di un gruppo eterogeneo di anticorpi eterofili (IgM) diretti contro antigeni virali che cross-reagiscono con antigeni presenti sulle emazie di pecora e di cavallo. Il test rapido di screening (Monotest) si basa appunto sulla ricerca di tali anticorpi; in presenza di una sindrome mononucleosica, la ricerca degli anticorpi eterofili ha una sensibilità dell’85% e una specificità del 94% per la diagnosi di mononucleosi infettiva.
 
Dunque la diagnosi di mononucleosi infettiva può essere confermata sulla base della presentazione clinica, della presenza di linfocitosi con forme atipiche allo striscio di sangue periferico, e dalla positività del test per gli anticorpi eterofili.  I pazienti con fattori di rischio per infezione da HIV, qualora presentino una sindrome mononucleosica con negatività degli anticorpi eterofili, dovrebbero essere sottoposti a un test per la determinazione della carica virale (test di amplificazione dell’HIV-RNA).  Nelle donne gravide con sindrome mononucleosica, dati i pessimi outcomes fetali associati ad infezione primaria da CMV e Toxoplasma e data la possibilità di trasmissione materno-fetale dell’HIV, è indicata l’esecuzione dei test definitivi per la diagnosi differenziale precoce: anticorpi anti-EBV, IgM e test di amplificazione del CMV-DNA, test di amplificazione dell’HIV-RNA.
 
La diagnosi di certezza di infezione da EBV è possibile mediante la ricerca degli anticorpi specifici IgM e IgG contro gli antigeni del capside, gli antigeni precoci e gli antigeni nucleari.  La Figura 2 mostra come varia nel tempo il titolo  anticorpale.  Ai fini pratici può essere utile pensare che la presenza di IgM anti- 
 
 
EBV sia diagnostica di infezione in fase acuta (4 – 8 settimane), mentre le IgG, che permangono elevate per tutta la vita, testimoniano una infezione pregressa.
 

Trattamento

 
La terapia è di supporto: paracetamolo o FANS per il trattamento sintomatico della febbre, del mal di gola e del malessere generale; buona idratazione e nutrizione, riposo e nessuna speciale precauzione contro la trasmissione dell’EBV dal momento che la maggior parte degli individui sono già EBV-sieropositivi.
La rara ma temibile rottura di milza è una complicanza che si colloca solitamente entro le prime tre settimane di malattia, anche se sono riportati casi fino a 7 settimane.  Il problema riguarda soprattutto gli atleti o chi svolge lavori pesanti: per queste categorie è indicato un periodo di astensione dall’attività di 3 – 4 settimane.  In letteratura c’è incertezza sul periodo di astensione dall’attività da consigliare a coloro che praticano sport di contatto; l’esame fisico finalizzato alla ricerca della splenomegalia è spesso scarsamente sensibile, e non è stata dimostrata alcuna relazione tra le dimensioni della milza rilevate ecograficamente ed il rischio di rottura della stessa.  Una recente review ha comunque suggerito che, data la rarità di questa complicanza, i pazienti potrebbero tornare alla pratica degli sport di contatto dopo un minimo di 3 settimane dall’inizio della malattia, in assenza di sintomi e di astenia.
 

Aree di incertezza

Terapia antivirale

 
Finora non vi sono evidenze a sostegno dell’uso clinico dei farmaci antivirali nella mononucleosi infettiva.  Diversi trials sull’uso dell’acyclovir non hanno evidenziato, nei soggetti trattati, riduzione né della carica virale di EBV nel sangue né della durata e della gravità dei sintomi clinici.  Più promettenti i risultati provenienti da studi che hanno testato il valacyclovir, il cui vantaggio clinico è comunque ancora tutto da dimostrare.
 

Uso dei corticosteroidi

 
Sebbene largamente praticata da molti clinici, la terapia con steroidi nella mononucleosi non complicata manca di evidenze conclusive.  Ciò soprattutto a causa della mancanza di omogeneità nei numerosi studi citati nelle reviews.
 
L’esperienza clinica suggerisce comunque un ruolo di questi farmaci nel trattamento di alcune gravi complicanze come l’ostruzione delle vie aeree superiori, l’anemia emolitica e la trombocitopenia.
Trattamento delle sindromi linfoproliferative EBV-correlate
 
Sono in corso studi sulla linfoistiocitosi emofagocitica che valutano strategie basate sulla chemioterapia con etoposide, ciclosporina e corticosteroidi, oltre che sul trapianto di cellule staminali nei casi refrattari.
 

Infezione da EBV, disordini autoimmuni e neoplasie

Da tempo è nota l’associazione tra l’infezione da EBV e il linfoma di Burkitt o il carcinoma nasofaringeo.  L’anamnesi positiva per mononucleosi infettiva è stata associata ad aumento del rischio di sclerosi multipla di un fattore due, e di linfoma di Hodgkin EBV-positivo di un fattore quattro.
 

Commento

 
Ancora la rubrica Clinical Practice del New England Journal of Medicine, che questa volta apre con una “vignetta” che il medico d’urgenza conosce molto bene: ragazza di 16 anni che da diversi giorni ha febbre, mal di gola e astenia intensa. Attualmente ha 39° di febbre, faringe iperemico, moderata ipertrofia tonsillare e linfadenopatia cervicale.  Quanti pazienti simili ci capita di vedere, non solo nel periodo invernale? Siamo sicuri di avere in tali casi le idee sufficientemente chiare su quale sia l’approccio clinico basato sulle migliori evidenze disponibili?
La review che commentiamo, facendo il punto sulla mononucleosi infettiva, ci fornisce l’occasione per rivedere il nostro modo di valutare una delle presentazioni più comuni in un Dipartimento d’Emergenza: la faringite febbrile. Molto interessante a tal proposito la Tab. 1, che fornisce elementi utili alla diagnosi eziologica della faringite.
Gli autori, molto opportunamente ci ricordano che la forma più frequente di faringite nei bambini e negli adolescenti è quella da streptococco beta-emolitico di gruppo A, e che una sindrome mononucleosica, seppure in rari casi, può essere provocata da agenti eziologici non proprio “benigni”, come l’HIV, il CMV e il Toxoplasma, il che apre un discorso sulla diagnosi differenziale non semplice da affrontare.
 
Il reale impatto della diagnosi differenziale nei pazienti che si presentano con una faringite febbrile è piuttosto evidente alla luce di tali conoscenze.  Meno evidente, tuttavia intuibile, è invece il motivo per cui il nostro approccio a tali pazienti sia, nella quasi totalità dei casi, di tipo empirico.   I test rapidi per la mononucleosi (basato sulla ricerca degli antigeni eterofili) e per lo streptococco beta-emolitico di gruppo A (basato sulla ricerca di antigeni specifici) hanno specificità molto buona, pur peccando nella sensibilità.  Il loro uso, in associazione con criteri clinici e con indagini colturali e sierologiche, è incoraggiato da diverse linee guida, che a loro volta esprimono criticismo nei  confronti del cosiddetto “approccio empirico”. 
 
In un caso come quello esposto in vignetta quindi, uno Strepto-test positivo indicherebbe l’immediato inizio della terapia antibiotica ed una diagnosi di faringite da streptococco piogene; uno Strepto-test negativo invece, indurrebbe a considerare una coltura del tampone faringeo e magari un Monotest (soprattutto se l’emocromo mostra linfocitosi). Con Monotest positivo: niente terapia antibiotica, diagnosi di mononucleosi infettiva e terapia sintomatica; Monotest negativo: dosaggio di IgM ed IgG anti-EBV.
 

Recensione di Massimo Bochicchio, Direttore U.O. Pronto Soccorso di Montichiari (BS), Associate Editor di MedEmIt