EMERGENZE METABOLICHE NEI PAZIENTI ONCOLOGICI. Contributo dell'American College of Emergency Physicians

 
Gemma C Morabito, MD del sito MedEmIt ha curato la traduzione dell’articolo originale:
 

“FOCUS on: Critical Decisions: Metabolic Emergencies in Cancer Patients”

 
Autore: By Jonathan M. Glauser, MD, MBA.  Pubblicato ad Aprile 2013 su http://www.acep.org. FOCUS on è una pubblicazione ufficiale dell’American College of Emergency Physicians
 
(versione italiana a cura di Gemma C. Morabito per conto dell’ACEP)
 

 
 
 

DECISIONI CRITICHE

 
Quali terapie abbiamo a disposizione nel setting dell’emergenza per trattare l’ipercalcemia?
Quali sono le opzioni terapeutiche per la sindrome da inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH)?
Qual è il corretto trattamento della Sindrome da Lisi Tumorale?
 
 
Man mano che la popolazione invecchia e aumenta il numero di pazienti sottoposti a chemioterapia aggressiva, radioterapia e trapianto di midollo osseo, sempre più accessi in Pronto Soccorso saranno dovuti a soggetti con problemi cancro-correlati. Alcune complicanze rappresentano un pericolo immediato per la vita del paziente o per la perdita della capacità funzionale, altri sono condizioni trattabili con modalità che salvano la vita o che possono migliorare la qualità della vita in un maniera significativa.
 

Caso Clinico

 
Un uomo di 57 anni con storia di carcinoma squamocellulare del polmone viene accompagnato dalla moglie e dalla figlia maggiore perché “non risponde”. Nelle ultime due settimane ha presentato una astenia ingravescente, ma ora è stuporoso. A parte qualche episodio di dolore addominale la scorsa settimana, sembra che non abbia avuto dolore. La moglie riferisce un problema di stipsi cronica e che da diversi giorni è allettato. All'esame non risponde alle domande e sembra orientato solo per i nomi.
 
 

 

Ipercalcemia

 
L'ipercalcemia si verifica frequentemente nei pazienti con neoplasia avanzata (è, infatti, riportata nel 10%-30% dei pazienti oncologici nel corso della malattia 1, 2).  La velocità con cui aumenta la concentrazione di calcio sierico e il grado di ipercalcemia spesso determinano i sintomi e l’urgenza della terapia.3 Soggetti con ipercalcemia cronica possono avere scarsi sintomi con livelli di calcio pari a 15 mg/dL, mentre pazienti con ipercalcemia acuta possono presentarsi in coma già con valori di 12 mg/dL.  
 
L’Ipercalcemia acuta si presenta con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) che variano da alterazioni dello stato mentale (quali letargia, stato paranoico, confusione, depressione, e sonnolenza) fino al coma. L’Ipercalcemia cronica può presentarsi con costipazione, poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, perdita di memoria, o un intervallo QT breve all'ECG.
 
Sono diversi i fattori che possono causare ipercalcemia neoplastica: elaborazione di una proteina “ormone paratiroideo-correlata”; distruzione ossea locale; sostanze simil-vitamina D prodotte dal tumore.2  Le neoplasie più comunemente associate con l’ipercalcemia sono il mieloma multiplo, il cancro del polmone e della mammella.1,4 Questi pazienti possono avere altre alterazioni elettrolitiche causate da ipopotassiemia o disidratazione. È importante misurare anche il fosforo sierico, l’albumina e la fosfatasi alcalina. Nei pazienti con ipoalbuminemia, la concentrazione totale di calcio nel siero può risultare normale mentre nel siero il calcio ionizzato è elevato. Per la correzione dovuta all’ipoalbuminemia, al valore della calcemia misurato dobbiamo aggiungere 0,8 x (4 - [albumina]).4
 
Una calcemia superiore a 14 mg/dL costituisce generalmente una emergenza medica che richiede un trattamento anche se il paziente appare minimamente sintomatico.
 
 
 

Decisione Critica: Quali sono le terapie disponibili in emergenza per trattare l'ipercalcemia?

 
La terapia di solito inizia con l’infusione di soluzione salina isotonica per via endovenosa. Questa ripristina la volemia e aumenta l'escrezione urinaria di calcio. L'obiettivo negli adulti è mantenere una produzione di urina da 100 a 150 ml/ora. Se il paziente è già in sovraccarico idrico, si può somministrare un diuretico dell'ansa come la furosemide, che inibisce il riassorbimento passivo di sodio. Se date il diuretico, monitorizzate l'ipomagnesiemia, l’ipopotassiemia, e l’ipovolemia. I farmaci come i diuretici tiazidici, che aumentano il calcio sierico, dovrebbero essere evitati.
 
I bifosfonati inibiscono il rilascio di calcio interferendo con il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. 5 Il loro effetto massimo si sviluppa in 2-4 giorni e di solito vengono somministrati insieme alla suddetta infusione di soluzione salina e, se possibile, alla calcitonina.2,6 Le dosi consigliate sono: Pamidronato, 60-90 mg ev infuso nel corso di diverse ore; Acido zoledronico, 4 mg ev infuso in almeno 15 minuti.2 Questi farmaci possono causare compromissione della funzione renale, ipofosfatemia, e osteonecrosi della mandibola.7
 
La calcitonina aumenta l'escrezione renale di calcio e diminuisce il riassorbimento osseo. Somministrata in dosi di 4 UI/kg per via intramuscolare o sottocutanea, la calcitonina di salmone agisce rapidamente ed è in grado di abbassare la calcemia di 1-2 mg/dl nell’arco di 4-6 ore.8
 
Glucocorticoidi come l'idrocortisone (100 mg ev ogni 6 ore) possono essere utili se l'ipercalcemia è legata a livelli elevati di vitamina D, come nella morbo di Hodgkin e altri linfomi. Il trattamento della neoplasia di base può controllare l'ipercalcemia. Come trattamenti di ultima istanza per l’ipercalcemia, l'emodialisi e la dialisi peritoneale sono terapie efficaci.9,10
 
 
 

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

 
Nei pazienti oncologici, la sindrome da inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH) è una sindrome paraneoplastica causata dalla secrezione di arginina vasopressina (nota anche come “ormone antidiuretico”, ADH). L'aumentata produzione di ADH determina una caratteristica costellazione di anomalie chimiche che comprendono ipo-osmolalità, iponatriemia, e una osmolalità dell'urina eccessivamente elevata (in genere superiore a 100 mOsm/kg). Il sodio urinario è solitamente superiore a 40 mEq/litro. I livelli di potassio sono tipicamente inalterati, e anche l'equilibrio acido-base dovrebbe essere normale a meno che non vi siano fattori confondenti.11,12
 
La SIADH può derivare da tante cause, quali ictus, emorragie, infezioni, o altri disturbi del sistema nervoso centrale che possono aumentare il rilascio di ADH. Quando è dovuta alla produzione ectopica di ADH da parte di un tumore, la causa è più spesso un carcinoma del polmone a piccole cellule (può verificarsi fino al 10% di questi pazienti). Detto ciò, altre neoplasie della testa e del collo, del pancreas e del duodeno possono essere responsabili.13, 14
 
L'aumento di ADH è solitamente secondario a una secrezione di vasopressina da parte di certi tumori, cui consegue l’aumento del riassorbimento idrico nei dotti collettori renali e una maggiore perdita di sodio nelle urine. Alcuni farmaci (in particolare i chemioterapici vincristina e ciclofosfamide) possono aumentare il rilascio di ADH o accentuarne l’effetto.15 È bene, quindi, rivalutare le recenti chemioterapie, così come ricercare malattie del SNC o polmonari, in particolare polmonite, asma, atelettasia, e pneumotorace.16 Dovrebbero esserci assenti altre possibili ragioni che spiegano l'iponatriemia normovolemica (es. terapia diuretica, nefropatia, insufficienza surrenalica, o ipotiroidismo).
 
I segni clinici di SIADH sono legati soprattutto all’iponatremia. In alcuni casi, il paziente sarà asintomatico, o lamentare stanchezza, vomito, mialgie, e scarso appetito. L'entità dei sintomi dipende dalla velocità di sviluppo dell’iponatriemia e il livello di sodiemia raggiunto. Quando il sodio scende sotto a 100 mEq/L, i pazienti possono sviluppare uno stato mentale alterato, convulsioni, psicosi, letargia, o coma.
 
 
 

Decisione Critica: Quali sono le opzioni di trattamento della SIADH?

 
La terapia della SIADH dipende dalla gravità dei sintomi e dall’acuità di insorgenza dell’iponatriemia. Gradi lievi di iponatremia possono non aver bisogno di alcun trattamento immediato. Può essere opportuna una lieve restrizione dell’introito idrico. La neoplasia di base dovrebbe essere trattata. Nei casi che non rispondono alla restrizione di fluidi, si può cominciare una terapia con demeclociclina per indurre un diabete insipido nefrogenico e contrastare l'effetto dell’eccesso di vasopressina. Se la SIADH è dovuta a farmaci chemioterapici, forse lo schema terapeutico del paziente ha bisogno di essere modificato.
 
Nei soggetti con gradi più severi di iponatriemia, o in quelli con importanti sintomi del SNC legati al deficit di sodio, si può partire con soluzione fisiologica. Nei casi con convulsioni e stato mentale alterato si può somministrare soluzione salina ipertonica al 3% (da 300 a 500 ml infusi nel corso di 3-4 ore) seguita da furosemide per controllare il volume intravascolare.17 È bene controllare la velocità di correzione della sodiemia, che non deve superare 0,5-1 mEq/L/ora per evitare disturbi del CNS come la mielinosi pontina centrale. Questi pazienti richiedono un ricovero in ICU.
 
 

Sindrome da lisi tumorale

 
La Sindrome da lisi tumorale (SLT) è un'emergenza oncologica causata da una massiva distruzione delle cellule tumorali, con conseguente rilascio nella circolazione ematica di acidi nucleici, potassio e fosfato. La degradazione degli acidi nucleici in acido urico porta all’iperuricemia. La precipitazione di acido urico nei tubuli renali può portare a insufficienza renale. La SLT si verifica più comunemente nelle forme neoplastiche con un alto tasso di proliferazione, grande massa tumorale, o in quelli particolarmente sensibili alla terapia citotossica. Questi comprendono la leucemia linfoblastica acuta e il Burkitt o altri linfomi non-Hodgkin, ma anche altri tipi di tumore sono stati implicati.
 
Nel 2004, sono state proposte specifiche anomalie di laboratorio per definire la SLT18
  • aumento dell’acido urico elevato > 8 mg/dL
  • potassiemia superiore a 6 mmol/L (o aumento del 25% rispetto al valore basale)
  • aumento del fosfato sierico > 6.5 mg/dL nei bambini e >4,5 mg/dL negli adulti
  • ipocalcemia < 7 mg/dL (o riduzione del 25% rispetto al valore basale)
 
L’LDH è tipicamente elevato.19 La clinica della SLT comprende un aumento della creatinina, aritmie cardiache o morte improvvisa, o epilessia. La lisi rapida delle cellule tumorali può essere associata a una grande massa tumorale, a chemioterapia citotossica o radioterapia nell’ambito di un tumore maligno con un alto tasso di proliferazione. 
 
L'iperuricemia è causata dalla degradazione degli acidi nucleici purinici e deve essere trattata. Storicamente l’allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi, viene impiegato per ridurre il picco di acido urico e prevenire la nefropatia urica.20 La terapia con allopurinolo porta a un accumulo di xantina e ipoxantina. La xantina può precipitare nei tubuli renali perché è meno solubile dell’acido urico. L’alcalinizzazione delle urine è in grado di aumentare la solubilità dell’acido urico, ma non della xantina, e questa terapia per la SLT può potenzialmente creare la formazione di cristalli di xantina con conseguente ostruzione dei tubuli renali.18
 
Le manifestazioni cliniche della SLT comprendono nausea, vomito, diarrea, letargia, anoressia, convulsioni, tetania, crampi, sincope e morte improvvisa. L’analisi delle urine può mostrare cristalli di urato. Fate un ECG nei pazienti con importanti alterazioni elettrolitiche.
 
 

Decisione critica: Qual è il trattamento appropriato per la sindrome da lisi tumorale?

 
Il trattamento prevede una aggressiva idratazione endovenosa a circa 2-3 litri/m2 al giorno, con l’obiettivo di mantenere l’output urinario tra 80 e 100 ml/m2 all'ora.  Il potassio andrebbe evitato inizialmente nei fluidi di idratazione per il rischio di iperkaliemia; il calcio dovrebbe essere evitato per il rischio che precipiti fosfato di calcio. L’alcalinizzazione delle urine ha il potenziale svantaggio di promuovere la deposizione di fosfato di calcio nel rene e in altre sedi.21 
 
L’abituale dose di allopurinolo impiegata negli adulti per l’iperuricemia è di 100 mg/m2 ogni 8 ore, che si iniziano nelle 24-48 ore precedenti la chemioterapia e si continuano per un massimo di una settimana.21
 
Un'alternativa all’allopurinolo è il rasburicase, un urato ossidasi ricombinante, che catalizza la degradazione di acido urico e abbassa rapidamente i livelli sierici di acido urico. È efficace nel prevenire e trattare l’iperuricemia e nella terapia della SLT.22 Può essere somministrato a una dose di 0,15-0,2 mg/kg in 50 mL di soluzione salina isotonica infusa in 30 minuti una volta al giorno per 5-7 giorni. In America è approvata dall’FDA solo per i pazienti pediatrici. I livelli sierici di calcio, fosfato, acido urico, potassio, creatinina e lattato deidrogenasi devono essere monitorati. 
 
L’Iperfosfatemia può essere trattata con idrossido di alluminio (un legante del fosfato) e con la restrizione dell’introito di fosfato. La dialisi può essere necessaria per trattare forme persistenti di iperfosfatemia, ipocalcemia, o basso output urinario. Il miglior trattamento è la prevenzione con idratazione endovenosa e farmaci ipouricemizzanti.21
 
 

Soluzione del Caso

 
Nel caso del paziente di 57 anni non responsivo, venne posizionato un accesso venoso e infusa soluzione salina. La presenza di astenia e stipsi in un soggetto con neoplasia del polmone ha posto il sospetto di un’ipercalcemia. Il dosaggio degli elettroliti ha mostrato un livello di calcemia di 15,2 mg/dl (3.8 mmol/L), ed è stata avviata una infusione di soluzione isotonica a 250 ml/ora. Somministrata anche furosemide endovenosa e, dopo aver consultato l'oncologo, 4 mg di acido zoledronico endovena, più calcitonina di salmone 4 UI/kg intramuscolo ogni 12 ore. Quindi, 36 ore più tardi, il paziente è tornato vigile e la calcemia scesa a 11,5 mg/dL. Il paziente è tornato al suo livello mentale di base 18 ore dopo la dimissione. 
 
 

Sommario

 
Il cancro rimane la seconda principale causa di morte negli Stati Uniti. Con l'invecchiamento della popolazione, è inevitabile che il numero di pazienti con malattie acute e disabilità da neoplasia aumenti. La diagnosi accurata e il trattamento delle emergenze metaboliche nei pazienti oncologici possono potenzialmente prevenire la disabilità e migliorare la qualità della vita.
 

Perle cliniche

 
  • Nella gestione della sindrome da lisi tumorale l’idratazione e il controllo dell’iperuricemia e dell’ìperpotassiemia sono centrali
  • I pilastri della gestione in urgenza dell’ipercalcemia neoplastica sono l'idratazione e l'uso di furosemide e bifosfonati.
 

Tranelli

 
  • Mancato approfondimento delle cause di astenia e alterazioni dello stato mentale in pazienti oncologici.
  • Inadeguata idratazione o inadeguato uso di agenti ipouricemizzanti nei pazienti con leucemia o linfoma in chemioterapia.
 
 

Fonti bibliografiche

1. Body JJ. Hypercalcemia of malignancy. Semin Nephrol. 2004;24:48-54.
2. Stewart AF. Clinical practice associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352:373-379.
3. Bilezikian JP. Drug therapy: management of acute hypercalcemia. N Engl J Med. 1992;326:1196-1203.
4. Halfdanarson TR, Hogan WJ, Moynihan TJ. Oncologic emergencies: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(6):835-848.
5. Rizzoli R, Thiébaud D, Bundred N, et al. Serum parathyroid hormone-related protein levels and response to biphosphonate treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3545-3550.
6. Carano A, Teitelbaum SL, Konsek JD, et al. Biphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro. J Clin Invest. 1990;85:456-461.
7. Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous biphosphonates. Ann Oncol. 2006;17:897-907.
8. Vaughn CB, Vaitkevicius VK. The effects of calcitonin in hypercalcemia in patients with malignancy. Cancer. 1974;34:1268-1271.
9. Bockman R. The effects of gallium nitrate on bone resorption. Semin Oncol. 2003;30:5-12.
10. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nephron. 1996;72:424-428.
11. Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders. 5th ed. McGraw-Hill Companies: New York, NY; 2001:707-711.
12. Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate diuresis. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072.
13. Johnson BE, Chute JP, Rushin J, et al. A prospective study of patients with lung cancer and hyponatremia of malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:1669-1678.
14. Ferlito A, Rinaldo A, Devaney KO. Syndrome of inappropriate antidiuretic syndrome associated with head and neck cancers: review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1997;106:878-883.
15. Bressler RB, Huston DP. Water intoxication following moderate-dose intravenous cyclophosphamids. Arch Intern Med. 1985;145:548-549.
16. Anderson RJ. Hospital-associated hyponatremia. Kidney Int. 1986;29:1237-1247.
17. Markman M. Common complications and emergencies associated with cancer and its therapy. Cleve Clin J Med. 1994;12:105-114.
18. Cairo MS, Bishop M. Tumor lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol. 2004;127:3-11.
19. Montesinos P, Lorenzo I, Martin G, et al. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica. 2008;93:67-74. 
20. Hande KR, Garrow GC. Acute tumor lysis syndrome in patients with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med. 1993;94:133-139.
21. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol. 2008;26:2767-2778.
22. Hummel M, Reiter S, Adam K, et al. Effective treatment and prophylaxis of hyperuricemia and impaired renal function in tumor lysis syndrome with low doses of rasburicase. Eur J Haematol. 2008;80:331-336.
 

Autori

 
Jonathan M. Glauser MD, MBA wrote “Metabolic and Infectious Emergencies in Cancer Patients.” Dr. Glauser is vice chair of the Department of Emergency Medicine at the Cleveland Clinic Foundation and faculty member in the MetroHealth Case Western Reserve Emergency Medicine Residency Program in Cleveland, Ohio. Robert C. Solomon, MD, FACEP, is Medical Editor of ACEP News and editor of the Focus On… Critical Decisions series, core faculty in the emergency medicine residency at Allegheny General hospital, Pittsburgh, Pennsylvania, and assistant professor in the Department of Emergency Medicine at Temple University School of Medicine, Philadelphia. Mary Anne Mitchell is an ACEP staff member who reviews and manages the ACEP Focus On… Critical Decisions series.
 

Disclosures

 
In accordo con gli standard del “Accreditation Council for Continuing Medical Education” (ACCME) e la linea di condotta dell’American College of Emergency Physicians (ACEP), gli autori e gli editori hanno l’obbligo di rivelare ai lettori l’esistenza di interessi economici significativi in  prodotti commerciali (o relazioni con le rispettive ditte produttrici) citati nei documenti. 
 
Il Dr. Glauser, Dr. Burton, e il  Dr. Solomon e Ms. Mitchell dichiarano che non hanno alcuna relazione significativa o interesse finanziario con nessuna delle compagnie commerciali che riguardano questa attività educativa. 
 
Questa attività educativa è pianificata e pubblicata in accordo con  l’ACCME. L’ACEP è accreditata dall’ ACCME per fornire CME ai medici. "Focus On: Critical Decisions: Metabolic Emergencies in Cancer Patients " è approvata dall'ACEP per 1 credito di Categoria 1 (ndt: ai fini della formazione il contenuto di questa pubblicazione è valido fino a 31 Marzo 2016).
 
 
 

Disclaimer

 
L’ACEP fa il massimo sforzo per assicurare che gli autori dei programmi sponsorizzati dal College siano autorità riconosciute nei loro campi. I partecipanti al corso, comunque, vengono avvisati che le opinioni e le affermazioni espresse in questo articolo sono date come Linee guida e non devono  essere interprete come Policy del College. Il materiale contenuto all’interno non è inteso a costituire una policy, una procedura o uno standard di cura. I punti di vista espressi in questo articolo sono quelli degli autori e non necessariamente l’opinione o la raccomandazione dell’ACEP. L’ACEP declina ogni colpa o responsabilità per le conseguenze di qualsiasi azione presa sulla base di queste affermazioni od opinioni