DOPAMINA e NORADRENALINA a CONFRONTO nel TRATTAMENTO dello SHOCK. Carlo Arrigo (Articolo 2012)

Daniel De Backer, M.D., Ph.D. et al: “Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock”N Engl J Med 2010;362:779-89
 

INTRODUZIONE
 
Eccoci nuovamente con un’altra puntata dell'autoapprendimento a noi tanto caro. L'argomento che ci apprestiamo ad affrontare prende in considerazione uno dei momenti critici del supporto cardiovascolare: lo shock cardiocircolatorio.
 
A oggi, questo tipo di shock rimane una condizione associata con un'elevata mortalità. L'approccio iniziale, attraverso il riempimento volemico, spesso non è in grado di rappresentare un valido supporto al paziente con grave ipotensione. Il passo successivo è il ricorso ad agenti adrenergici, come dopamina e noradrenalina, usati molto frequentemente e citati nelle raccomandazioni delle più note società scientifiche.
 
Gli effetti di questi farmaci sono caratterizzati da due azioni: 1) alfa-adrenergica; 2) beta-adrenergica.
 
La prima aumenta il tono vascolare, e può potenzialmente ridurre l'output cardiaco e, quindi, il flusso ematico periferico (in particolar modo cutaneo, splancnico e renale). L'azione beta-adrenergica, invece, si esplica attraverso l'effetto inotropo e cronotropo positivo. Le Linee guida e le raccomandazioni suggeriscono che entrambi i farmaci possano essere utilizzati come vasopressore di prima scelta. Anche se mancano in letteratura dati significativi di comparazione tra questi due agenti vasopressori (una metanalisi ha individuato solo tre studi per un totale di 62 pazienti), una serie di trials clinici hanno considerato entrambi gli agenti mostrando, in molti casi, che l’impiego della dopamina si associa a una maggiore incidenza di morte rispetto alla noradrenalina.
 
Partendo da questa mancanza di evidenza, gli autori di questo studio hanno voluto valutare se la noradrenalina, usata come prima scelta in pazienti con shock, fosse in grado di ridurre la mortalità nei soggetti trattati.
 
METODI
 
L’articolo riporta i dati di un Trial randomizzato multicentrico condotto presso otto unità di terapia intensiva (ICU) in Europa. Lo Studio ha arruolato tutti i pazienti adulti trattati con un vasopressore per uno stato di shock cardiocircolatorio.
 
Lo Shock cardiocircolatorio era diagnosticato in presenza di almeno uno dei seguenti parametri: 1) PA media < 70 mmHg¸2) PA sistolica < 100 mmHg dopo adeguato riempimento volemico (almeno 1000 ml di cristalloidi o 500 ml di colloidi); 3) Presenza di segni di ipoperfusione tissutale (alterato stato mentale, cute marezzata, contrazione della diuresi, aumento dei lattati).
 
Esclusi tutti i pazienti adulti trattati con un agente vasopressore per più di quattro ore durante lo stesso episodio di shock, con tachiaritmia sopraventricolare a elevata frequenza (>160 bpm) o tachicardia ventricolare, o nei quali era stata dichiara la morte cerebrale.
 
OBIETTIVI
 
Endpoint primario: incidenza di morte a 28 giorni.
 
Endpoint secondario: incidenza di morte nelle ICU e in Ospedale a sei e a dodici mesi; durata del ricovero presso le terapie intensive.
 
 
VARIABILI MISURATE
 
La rigidità del protocollo adottato è stata determinante per la significatività finale. In particolare, segnaliamo brevemente che le variabili registrate (segni vitali, parametri emodinamici, frazione di eiezione, emogasanalisi arteriosa e venosa centrali, dose degli agenti vasoattivi somministrati, e meccanica respiratoria) sono state raccolte nella seguente modalità:
 
- ogni 6 ore per i primi due giorni
- ogni 8 ore nei giorni 3-4-5
- una volta al dì nei giorni 6-7-14-21-28
 
Le variabili biologiche (dati giornalieri sul bilanciamento dei liquidi, microbiologici, antibiotico terapia) sono state, invece, registrate giornalmente per i primi sette giorni, poi al giorno 14-21-28.
 
L'Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score è stato calcolato al tempo zero e al momento dell'arruolamento del paziente, mentre il Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score veniva calcolato giornalmente per i primi sette giorni, in seguito ai giorni 14-21-28.
 
 
RISULTATI
 
I pazienti arruolati erano 1679 e avevano caratteristiche di base omogenee. Al gruppo DOPAMINA erano assegnati in maniera random 858 soggetti, e 821 al gruppo NORADRENALINA.  
 
Lo shock era più frequentemente di tipo settico (62,2%), seguito dal cardiogeno (16,7%) e dall'ipovolemico (15,7%).
 
L'idrocortisone e la proteina C umana attivata ricombinante erano  somministrate in percentuale sovrapponibile nei due gruppi. La pressione arteriosa media fu simile al "baseline" e nel corso dei giorni successivi. Un numero maggiore di pazienti del gruppo dopamina rispetto alla noradrenalina (26% vs 20%), ha avuto necessità di un trattamento supplementare con noradrenalina, libero dagli schemi terapeutici del protocollo e con dosaggi simili in entrambi i gruppi.
 
Nessuna differenza significativa nel carico dei liquidi, sebbene il gruppo dopamina abbia registrato necessità di quantità maggiori di fluidi in prima giornata. Una differenza che potrebbe avere un peso (se confermata in studi futuri) è il maggiore aumento della frequenza cardiaca nei pazienti “dopamina” rispetto a quelli “noradrenalina”. Le modificazioni dell’indice cardiaco, della pressione venosa centrale, saturazione venosa di ossigeno e dei livelli di lattati, invece, sono state sovrapponibili in entrambi i gruppi.
 
In definitiva, lo studio non ha registrato alcuna differenza in termini di outcome (primario e secondari). Il 18,4% dei pazienti ha sviluppato un’aritmia durante il trattamento con gli agenti adrenergici. Il tipo più comune di aritmia è stato la fibrillazione atriale (86,1%). Lo studio è stato però sospeso in 65 pazienti per il manifestarsi di aritmia maggiore (il 6,1% dei pazienti nel gruppo dopamina, 1,6% nel gruppo noradrenalina).
 
In una ulteriore analisi finale, i pazienti sono stati divisi in sottogruppi a seconda della tipologia di shock (settico, cardiogeno, ipovolemico). Sorprendentemente l’evidenza ha mostrato un significativo aumento della mortalità a 28 giorni nel gruppo dopamina (rispetto a quello trattato con noradrenalina) nei soggetti con shock cardiogeno.
 
COMMENTO
 
Il trial è molto interessante, e richiama molto la nostra quotidianità lavorativa. Basti pensare al numero crescente di anziani in shock settico che giungono dalle vicine case di riposo o lungodegenze. La ricerca pone l’attenzione sul confronto tra i due agenti adrenergici probabilmente più utilizzati nella pratica clinica negli ultimi anni. Con il crescente impiego di dopamina e noradrenalina per il trattamento dello shock cardiocircolatorio (e della bradicardia sintomatica), legato anche all’ampia divulgazione effettuata dalle maggiori società scientifiche afferenti all’ILCOR (International Liaison Committee On Resuscitation), questo trial si inserisce in una tematica di ampio interesse e con risvolti pratici importanti.
 
Per noi medici d’urgenza, sapere che un farmaco ha un’azione mirata alle necessità del caso che stiamo gestendo, ha un’importanza fondamentale nel momento in cui prendiamo coscienza anche dei suoi limiti. Tutti conosciamo gli effetti beta adrenergici (specie tachicardizzanti) dei farmaci in questione, ma forse non tutti hanno chiaro quanto l’inevitabile aumento della frequenza cardiaca possa incidere sul management dei nostri pazienti. Dopo la lettura dei risultati di questo trial, cosa ci rimane fondamentalmente da “portare a casa”? Cosa aggiungono questi dati alla nostra pratica clinica? Proviamo a rispondere.
 
Primo. Punto fermo: l’uso di agenti adrenergici per il trattamento dello shock è spesso una scelta obbligata.
 
Secondo: Ricorda che l’effetto tachicardizzante di dopamina e noradrenalina può manifestarsi sottoforma di aritmie che, in qualche caso, può imporre la sospensione dell’azione adrenergica (forme maggiori).
 
Terzo: Questi risultati sembrano dirci che c’è un guadagno significativo con la noradrenalina rispetto alla dopamina, perché la prima avrebbe un’incidenza minore di aritmie (soprattutto quelle maggiori).
 
Quarto: La noradrenalina sembrerebbe avere anche un vantaggio in termini di maggiore sicurezza nella gestione dello shock cardiogeno (la dopamina è, infatti, associata con una maggiore incidenza di morte).
 
Con la sensazione di aver aggiunto un valore alle nostre conoscenze, chiudiamo questo aggiornamento dandoci appuntamento tra due settimane con la nuova edizione del Lifelong Learning and Self Assessment, tenendo ben a mente quanto importante sia essere informati: il processo clinico di un buon medico parte dalla conoscenza che poi incontrerà l’esperienza.
 
Buono studio a tutti!!
 
Recensione di Carlo Arrigo, Dirigente medico Pronto Soccorso di Montichiari (BS), Associate Editor di MedEmIt